出身は下総国古河石町(現在の茨城県古河市)。
米穀商を営む父と母の子として生まれました。 幼少に家族で江戸に出てきており、次男であった河鍋暁斎(幼少の名は「河鍋周三郎」)は、わずか6歳で浮世絵師として活躍していた歌川国芳の門下生となりました。 1840年、歌川の破天荒な教え、言動を心配した父は周三郎を絵師・前村洞和のもとに再入門させます。この前村は狩野派の流れを受けており、河鍋の絵の基礎を築いたとされています。 また、河鍋暁斎の才能を高く評価していた前村洞和。河鍋のことを「画鬼」と呼び可愛がっていたというエピソードも残っています。しかし、そんな前村洞和は病により急逝。以降は前村の師である洞白のもとで修業を重ねました。
1848年、代表作のひとつとなっている『毘沙門天之図』が完成。翌年には洞白から「洞郁陳之」という号を与えられ、独り立ちを果たしました。 独立後、浮世絵、土佐派、琳派、四条派、といった多ジャンルの画法を学んだ暁斎。1858年以降は狩野派から離れ、戯画や風刺画といったものを多く手がけました。
また、海外との交流にも積極的だった河鍋暁斎。1873年に開かれたウィーン万国博覧会には『神功皇后武内宿禰図』を出品しており、1876年にはフランスの美術評論家・エミール・ギメと交流を行います。 そして1881年、日本が海外の技術を学ぶために呼んだ「お雇い外国人」のジョサイア・コンドルが弟子として入門。暁斎は最期、コンドルの手を取りながら眠りにつくほど彼のことを可愛がっていたといいます。 1889年、胃がんにより逝去。亡くなる3日前には自分が入るであろう棺桶と、痩せこけた自分の姿を描いたといいます。